顺应潮流：只能血浆ctDNA-MRD检测的应用前景！

"底物被扩及MRD检验的潜力是说明的，希望这些成效将在此期间颇较低新一代MRD检验的效能。"

在手核病的MRD检验是一种灵敏且特异的用作风险评估在手核病病变血液中的源官能脱氧核糖核酸（如ctDNA）比起数量的作法。在这种状态下，病变不会肉眼可见的在手核，但似乎存有标准化药理学影像作法不会检验到但就此会导致在手核病入院的均匀分布在手核。

MRD，常特指均匀分布渗入在手核（Minimal Residual Disease）。可用“Minimal” （均匀分布）这个用语，是因为它在史料和药理学专家学者中的来得常用。不过，“Minimal”这个用语似乎不具备“一般官能”，因为低水准的病变在肾功能和疗法执行者各个方面也似乎不具备极其重要意义。“Measurable”（可校准）一用语可来得正确地描绘出渗入在病人细胞内的恶官能肿瘤的存有。NCCN指南同时可用了“Minimal Residual Disease”（均匀分布渗入在手核）和“Measurable Residual Disease”（可校准渗入在手核）两个词语。

此外，可行官能科兼修研究暗示在分子水准上检验多种在手核病类别的ctDNA同样不具备药理学效用，史料和药理学专家学者有时也会可用“Molecular Residual Disease”（分子渗入在手核）一用语。

近年来，国外在虚拟中的基于ctDNA的MRD评核（ctDNA-MRD）的药理学图表和在手论越发多，启动时了虚拟瘤MRD检验的浪潮。虚拟瘤ctDNA-MRD检验的技术开发道家主要有两大类：

1）Tumor-informed assays（知情比对）

对原发一个组织来进行遗传组以鉴定病变的特异遗传序列突变图谱，然后设计PCR选用panel或可用比较非常简单panel来进行选用的ctDNA检验比对。

2）Tumor-uninformed assays（无计可施比对）

也可以特指Tumor-agnostic assays或Tumor-naïve assays，即无即可原发一个组织，至少缺少组合成而无须挑选出PCR/电子束设计的与在手核病类别系统官能的比较非常简单panel来进行ctDNA检验比对，时则检验ctDNA遗传突变的同时，先以ctDNA底物或片段组兼修等多组兼修作法。弥补了一个组织采样欠缺或风险评估底物欠缺或TAT过长等问题。

Tumor-informed assays的技术开发策略来得适用大众的层面，在保证较低依赖官能的必要条件下，可通过风险评估多底物的sample-level（采样水准）有利于颇较低其孔径，技术开发限额比起来说不是特别较低。Tumor-uninformed assays的技术开发策略来得类似于就有筛，通过颇较低site-level（底物水准）检验孔径并先以ctDNA底物或片段组兼修并转所谓机器兼修习解法有利于颇较低其孔径和依赖官能，技术开发限额比起来说较较低。

2021年4年底29日，《Clinical Cancer Research》网络服务刊出了“至少可用血液ctDNA检验在手直肠癌病变均匀分布渗入在手核（MRD）”的篇名，首次公开场合了Guardant Reveal的科兼修研究图表：MRD检验孔径近到91%，依赖官能近100%，这些发现支持了至少血液ctDNA-MRD检验（Tumor-uninformed assays）的潜在药理学运用作。

2021年8年底13日，《Clinical Cancer Research》网络服务刊出了“顺应潮流：至少血液ctDNA-MRD检验的运用作前景”的篇名，在这中的科兼修深入研究们提问评核了至少血液ctDNA检验MRD的能力也，以及将底物整合到ctDNA检验的潜在好处。2

Parikh及其老友1 和Taieb及其老友3 提问了至少血液ctDNA-MRD检验在在手直肠癌（CRC）病变中的的潜在药理学运用作。

▲ ctDNA底物和遗传突变在两项科兼修研究中的的运用作尤其（Parikh和Taieb）

在手直肠癌（CRC）的疗法一直面临着一个挑战，即都有的CRC病变因晚期在手核病入院而仍要失踪。尽管药理学选用了标准化的来进行疗法，但较低安全官能IIIC期CRC病变的5年准确率也至少有53%，究其原因是不会发现影像兼修上没检验到的均匀分布渗入在手核（MRD）。4

目前为止，仍迫切必即可正确确切哪些病变术后存有MRD，以帮助督导上升或上升来进行疗法，并上升救活的似乎官能，同时最大限度地上升会疗法的系统官能致癌。

在以前的几年中的，我们对ctDNA在CRC诊断和肾功能中的的运用作有了普遍的明白。目前为止，基于ctDNA的MRD评核恰巧普遍运用作于在手核病的疗法中的。

ctDNA是由DNA的短片段组成（大约130-150bp），由恶官能肿瘤通过突变、坏死或分泌释放到循环系统中的。 ctDNA的半衰期较长致使其成为敏感的实时耗损；也，它的存有似乎反映了影像兼修上看不见的旋集中于。

在救活官能疗法在手束后，ctDNA中的显现出的体细胞遗传突变对随后的影像兼修入院不具备较较低的白血病得出在手论价值，特别是当这些遗传突变与手术的一个组织中的的遗传突变相匹配时。检验这种ctDNA界定的MRD可以在I-III期CRC中的提前影像兼修数年底得出在手论入院，从而为组合成就此会入院的CRC病变提供一个评核新疗法的窗口。然而，这些ctDNA经济制度遗传突变界定的MRD检验作法的孔径一直是有限的，迫切必即可基础上其检验效能。

ctDNA的底物检验优于ctDNA的经济制度遗传突变检验。ctDNA的底物极度在CRC中的非常常见，并被视为大多数恶官能肿瘤的晚期阶段。这种底物，说明界定为DNA中的双链的C5位置添加甲基基团，调节周围遗传的表近，包括经典的矜癌遗传失活。与经济制度遗传突变远比，CRC中的存有来得多的底物极度区域，为颇较低MRD检验的孔径提供了机会。SEPT9，就是第一个为了让血液检验单遗传底物极度来进行筛查和晚期检验CRC的作法。尽管ctDNA底物有这些优点，但这些相同的特官能也必即可谨慎，以保持检验比对的依赖官能，并尽量上升假白血病的似乎官能。

在这种背景下，Parikh和Taieb的这两项简介科兼修研究在手果为我们对ctDNA效能的明白提供了有用的补充，即无即可原发一个组织，至少通过血液ctDNA底物或倡议ctDNA遗传突变即可来进行正确的MRD评核。与其他必即可对原发一个组织来进行遗传组以督导原先ctDNA比对的检验不同，这两项科兼修研究探讨了Tumor-uninformed assays的有效官能，它有几个压倒官能，包括短时间的TAT，上升初始开发成本，对一个组织欠缺或不宜用的病变来进行风险评估。

Parikh等人提供了一种ctDNA底物转所谓ctDNA经济制度遗传突变的比较非常简单panel来进行MRD的比对评核（NGS作法），与其他金融业上可用的MRD检验作法远比，这种作法不必即可手术的一个组织以及选用所谓。在就此疗法后可用时，这种至少血液ctDNA-MRD检验对入院不具备药理学意义的依赖官能（100%）和孔径（55.6%），通过整合表观遗传序列不同之处和纵向风险评估比对，其孔径可有利于颇较低至91%。1 该作法被用作准备来进行的革新科兼修研究，包括督导IIA期在手肠癌疗法执行者的NRG合作组科兼修研究（NCT04068103）。虽然还必即可额外的图表集来验证这些发现，但这些在手果不宜否认基于ctDNA的MRD检验在无计可施的情况可给与的检验效能不同之处。

Taieb等人的科兼修研究为了让了一对先前被表明是CRC手术后肾功能系统官能的底物遗传上面物WIF1和NPY（ddPCR作法），并将它们运用作于PRODIGE-GERCOR IDEA-France飞行测试，将III期CRC病变随机分为3个年底 vs 6个年底的来进行所谓疗。在对参加III期飞行测试的III期CRC病变来进行的首次ctDNA-MRD评核中的，有13.8%的病变术后为ctDNA-MRD白血病，并被确认为脱离的肾功能；也。3 同时，科兼修深入研究也指出，与其他选用NGS作法的ctDNA-MRD科兼修研究远比，本科兼修研究中的ctDNA的白血病率较低。孔径和PPV同样极低NGS检验在手果，ctDNA-MRD白血病和阴官能的5年DFS并列65%和73%，尽管来进行疗法的和不单纯的前比对采样处理会对这些在手果产生冲击。该作法值得注意的是其比起非常简单，非常低的开发成本和潜在的描绘出官能，不必即可金融业检验中的所见的专利检验作法。准备来进行的革新科兼修研究将有利于评核至少血液ctDNA检验似乎能够正确评核MRD，以便对CRC病变来进行安全官能分层，并督导来进行疗法执行者。

无论选用何种作法，至少用血液ctDNA-MRD检验来督导CRC病变的疗法就此，必即可可靠且正确的检验作法。即可有利于颇较低至少血液ctDNA-MRD检验的孔径来确切哪些病变可以从疗法降级中的获利，以避免不恰当地选择较低危病变给与较低强度的疗法。Parikh及其老友的科兼修研究在手果暗示，整合遗传序列和表观遗传序列以及纵向血液风险评估，可显著颇较低至少血液ctDNA-MRD的孔径。远比之下，ctDNA-MRD检验的较低依赖官能对于ctDNA作为一个清晰的生物；也来确切疗法升级是至关极其重要的。由于依赖官能欠缺，假白血病的ctDNA-MRD会使病变给与会的强所谓疗法。Parikh及其老友的科兼修研究分析表明，除经济制度遗传突变外，还可以通过转所谓表观遗传序列底物不同之处的比对来保持依赖官能。Taieb等人的比对作法的压倒官能在于颇较低了药理学不同之处的孔径和肾功能，但是，恰巧如科兼修深入研究拒绝接受的那样，单独的两个遗传底物上面似乎不会提供与转所谓经济制度遗传突变作法的效能不同之处。极其重要的是，这项工作也强调了标准化所谓比对前条件的极其重要官能，因为各种抽取作法可以在很大程度上冲击ctDNA的得率和无损。在没来的科兼修研究中的，这些比对前的考虑将变得越发极其重要。

底物被扩及MRD检验的潜力是说明的，希望这些成效将在此期间颇较低新一代MRD检验的效能。总之，至少血液ctDNA-MRD的检验提供了一个契合的机会，可用一种无创作法来探索疗法方案，并有似乎根绝较低危病变的旋集中于官能在手核。这些科兼修研究在手果显然为没来ctDNA-MRD督导的革新药理学飞行测试铺平了道路。

MRD，一直是一个短时间发展的领域，我们原订近两年会显现出新的在手论，要么显示出MRD检验的药理学效用的局限官能，要么显示出MRD检验的其他压倒官能和新用途。

参考资料：

1.Parikh Aparna R,Van Seventer Emily E,Siregna Giulia et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assay in Colorectal Cancer Patients.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

2.Bent A, Kopetz S. Going with the Flow: The Promise of Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assays. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5449-5451.

3.Taieb Julien,Taly Valerie,Henriques Julie et al. Prognostic value and relation with adjuvant treatment duration of ctDNA in stage III colon cancer: a post-hoc ysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France trial.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

4.Benson Al B,Venook Alan P,Cederquist Lynette et al. Colon Cancer, Version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15: 370-398.